INTRODUCCIÓN

Las benzodiazepinas son uno de los grupos farmacológicos más utilizados por sus efectos ansiolíticos, hipnóticos, relajantes musculares y anticonvulsivantes. Su uso se extiende con frecuencia por períodos que van más allá de los recomendados, por lo que siguen planteando controversias a nivel mundial¹. Los llamados “fármacos Z”, como zolpidem y zopiclona, estrechamente relacionados con las benzodiazepinas, fueron desarrollados como hipnóticos que no generaran tolerancia y dependencia física, pero estos mismos problemas fueron identificados al ampliar su uso².

El estilo de vida imperante y las exigencias de los tiempos actuales llevan a la población a vivir situaciones cada vez más estresantes y difíciles, tanto en el marco laboral como en los propios hogares³. Quienes comercializan medicamentos, se han preocupado por mostrar las sustancias psicoactivas como soluciones a estas problemáticas. Es así que la población y los profesionales prescriptores relacionan las benzodiazepinas y los fármacos Z (BZD-Z) con usos diversos como dormir mejor, la reducción de la ansiedad, el aumento del rendimiento en las actividades diarias, la mejora del desempeño personal, o para mitigar situaciones sociales indeseadas, entre otros presuntos usos³.

El uso de este tipo de fármacos es variable según la población estudiada, y en la población adulta de Argentina varía del 4,3% al 8,1%^4,5; mientras que en Brasil es del 5,6%⁶; en Uruguay del 7,4%⁷ y en España del 11,4%⁸.

Otros autores advierten sobre la existencia de una gran diversidad en el consumo según el sexo, la edad, la profesión o incluso la actividad que desarrolla la población estudiada⁹. Por ejemplo, en el personal militar de la armada española, el porcentaje de consumo de BZD-Z es del 1,8%⁹; entre el personal de enfermería este porcentaje es variable (entre un 10 y un 32%) según el país analizado^10,11,12,13; y entre otros oficios y profesiones, la variación es aún mayor¹⁴.

En todos los casos, la utilización indiscriminada de BZD-Z produce usuarios crónicos, susceptibles de presentar efectos de tolerancia y dependencia. Esto no ocurre generalmente cuando se prescribe para casos de ansiedad o insomnio de forma transitoria, según las pautas de la Organización Mundial de la Salud^15,16. La suspensión brusca de los tratamientos prolongados puede provocar manifestaciones de ansiedad, ataques de pánico, hiperventilación, temblor, trastornos del sueño, espasmos musculares, anorexia, pérdida de peso, alteración visual, sudoración o disforia^17,18,19.

Por esta razón, la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, aconsejándose no exceder cuatro semanas en el tratamiento del insomnio, ni más de tres meses en el de la ansiedad, incluido el tiempo de disminución de dosis hasta discontinuar la medicación²⁰.

Por lo expuesto, resulta importante que cada localidad, institución o financiador de salud, conozca su realidad sobre el perfil de consumo de BZD-Z, no solo para evitar el uso innecesario de estos medicamentos, sino para prevenir los efectos indeseados asociados. Es en este marco, que los autores propusieron la realización del presente trabajo en una organización de la seguridad social (obra social) de alcance nacional, con el objetivo de conocer el uso ambulatorio de BZD-Z entre sus afiliados de 18 años y más, la cantidad y tipo de BZD-Z dispensadas durante 12 meses y el tiempo en el cual han sido utilizadas.

METODOLOGÍA

Diseño y población estudiada

Se realizó un estudio descriptivo observacional de utilización de medicamentos. La obra social tiene alcance nacional, con beneficiarios en las 24 provincias argentinas y brinda cobertura a una población de 577.000 afiliados de todos los grupos etarios, con un 20,1% de mayores de 60 años, que se desempeñan en las fuerzas armadas y de seguridad nacionales, incluyendo a los trabajadores activos, sus familiares a cargo, los jubilados y pensionados.

Fuente de datos y variables estudiadas

La información se obtuvo de la base de datos de dispensas ambulatorias, que incluye las farmacias propias de la institución y las farmacias convenidas. Cada registro incluye la fecha de dispensa, los datos de identificación del paciente, la cantidad de envases y la composición de los fármacos dispensados.

Se analizaron las dispensas ambulatorias para la totalidad de los afiliados mayores de 18 años que consumieron medicamentos entre el 01/04/2020 y el 31/03/2021. Se evaluaron todas las benzodiazepinas y sus análogos con acción hipnótica (eszopiclona, zolpidem y zopiclona), en sus presentaciones como monodrogas o en combinaciones a dosis fijas (CDF).

Si bien la provisión de un medicamento no implica necesariamente su uso efectivo, en este trabajo se referirá por conveniencia como “usuario” a la persona que recibe una dispensa y se utilizará el término “afiliados” para denotar a toda la población cubierta por la obra social.

Para explorar la indicación de la BZD-Z se registró, siempre que estuviera presente, el diagnóstico consignado en la receta. Para cuantificar los diferentes fármacos con una unidad común se utilizó la dosis diaria definida (DDD), que corresponde a la dosis de mantenimiento promedio diaria de un medicamento, empleada para su indicación principal en adultos. Un comité internacional avalado por la Organización Mundial de la Salud establece el Sistema de Clasificación Anatómico, Terapéutico y Química - Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATC)-, de los medicamentos y sus respectivas DDD²¹.

En el caso del clonazepam, el sistema de clasificación ATC lo ubica como anticonvulsivante y le asigna una DDD de 8 mg, acorde con esta indicación. Sin embargo, el uso predominante del clonazepam en adultos es como ansiolítico, en cuyo caso las dosis usuales son sustancialmente menores. Para reflejar apropiadamente la contribución del clonazepam a la exposición total de la población a las BZD-Z, se ha seguido la bibliografía que asigna una DDD ansiolítica de 1 mg para este fármaco^7,22,23,24. En cuanto a las CDF, se asignaron las DDD según su componente de BZD-Z.

Se registró el sexo y la edad del usuario, el principio activo y su correspondiente código ATC, el valor de la DDD²¹ y la vida media del fármaco^1,25. Se clasificaron las BZD-Z como de vida media corta, intermedia o larga según fuera menor de 6 horas, de 6 a 24 horas o mayor de 24 horas, respectivamente²⁵.

Se cuantificaron los miligramos totales y DDD totales dispensadas en el periodo anual para cada fármaco y con esta información se determinaron las DDD de cada fármaco dispensadas diariamente cada 1.000 afiliados (DDD por 1.000 habitantes por día = DHD), mediante la siguiente fórmula²⁶:

D H D = mg del fármaco dispensados en 1 año DDD en mg x 365 x Nº de afiliados   x   1.000

Se calculó la prevalencia anual de uso para cada sexo y grupo de edad, y el porcentaje de los afiliados que recibieron la dispensa de al menos un envase de BZD-Z en el período de estudio²⁷. Se determinó también la cantidad promedio de BZD-Z dispensada en el año para cada usuario, expresada en envases y DDD anuales, informada también como DDD / usuario / día.

Como una aproximación a la duración y continuidad del uso, se exploró el número total de meses en los cuales a cada usuario se le dispensó al menos un envase de BZD-Z y el período máximo de dispensa ininterrumpida en meses consecutivos. Se registró la dispensa concomitante en el mismo mes de otros fármacos con potencial de interacción medicamentosas con las BZD-Z, según texto de referencia²⁸.

Respecto del análisis estadístico, los datos fueron consolidados en una única base y posteriormente analizados utilizando el Software estadístico “R” versión 4.0. Los datos se describen como promedios y sus desvíos estándar o porcentajes, según el tipo de variable.

Todos los datos fueron codificados para ocultar el nombre, apellido, número de afiliado y cualquier otro dato que pudiera identificar a los usuarios. El protocolo de estudio fue autorizado por el Comité de Ética de la Institución (D19-20).

RESULTADOS

La obra social tuvo en el período de estudio (del 01/04/2020 al 31/03/2021) un total de 431.445 afiliados mayores de 18 años, 48,3% de sexo femenino, con edad promedio de 46,5 (+/- 19,7) años.

Durante los 12 meses estudiados, se analizaron 4.833.768 dispensas, de las cuales 273.311(5,7%) correspondieron a BZD-Z, dirigidas a 50.049 usuarios diferentes (61,9% de sexo femenino; edad promedio 64,1 +/- 16,0 años).

Los usuarios recibieron en promedio 6,6 envases anuales de BZD-Z, conteniendo en promedio 78,7 DDD por envase, resultando un total de 518 DDD anuales por usuario, lo que equivale a 1,4 DDD por día.

El porcentaje de afiliados mayores de 18 años que recibieron al menos una dispensa de BZD-Z en el lapso del año de estudio fue del 11,6%. Se observó un incremento del consumo de BZD-Z a medida que aumentó la edad de los afiliados, siendo siempre mayor en el sexo femenino (Figura 1).

Figura 1. Prevalencia anual de uso de benzodiazepinas y fármacos Z, según grupo etario y sexo, en una organización de la seguridad social (obra social). Argentina, 01/04/2020 al 31/03/2021.

Fuente: Elaboración propia a partir de datos provistos por el Instituto Obra Social de las Fuerzas Armadas y de Seguridad. BZD= Benzodiazepinas.

El promedio de la dispensa total de BZD-Z medido en DHD fue de 77,6 DDD diarias cada 1.000 afiliados. Las principales BZD-Z dispensadas durante el período fueron clonazepam con una DHD de 36,8 y alprazolam, con 27,6 DHD (Tabla 1). Posteriormente, siguen en orden de cantidades dispensadas el lorazepam (DHD 5,4), zolpidem (DHD 3,8), diazepam (DHD 1,8) y bromazepam (DHD 0,9). Las BZD-Z menos dispensadas fueron eszopiclona y zopiclona, ambas con una DHD menor a 0,1 (Tabla 1).

Las principales CDF fueron bromazepam + trimebutina, bromazepam + domperidona + simeticona, clordiazepóxido + sulpirida, alprazolam + domperidona, alprazolam + sulpirida.

Tomando en cuenta la vida media de las BZD-Z dispensadas, el 50,7% de las DDD totales correspondió a las de vida media larga, el 44,2% a las de intermedia y solo el 5,1% a las de vida media corta (Tabla 1).

Con respecto a la estimación de la duración y continuidad del tratamiento, cada usuario recibió en promedio 5,1 ± 3,1 dispensas en el año, con un período máximo promedio de dispensas consecutivas de 3,0 ± 2,4 meses.

Los principales motivos de la prescripción fueron ansiedad (88,4%) e insomnio (11,6%). No obstante, los diagnósticos de estos cuadros clínicos pudieron ser registrados solo en el 24,2% de los pacientes.

Se observaron potenciales interacciones medicamentosas de las BZD-Z, incluyendo el uso concomitante con antiácidos en el 1,3% de los casos, con antidepresivos (1,1%), con estrógenos/progestágenos (0,9%), con antipsicóticos 0,8%, y con derivados opioides (0,1%).

DISCUSIÓN

En una obra social argentina de alcance nacional, la dispensa total de BZD-Z, evaluada con una serie de parámetros diferentes, resultó muy elevada. El indicador más general es la exposición poblacional medida como DHD, que resultó en 77,6 DDD dispensadas diariamente cada 1.000 afiliados mayores de 18 años. Esta cantidad resultó algo inferior a las 112,4 DHD relevadas en el estudio de una obra social provincial argentina²⁹ y a las 82,9 DHD consumidas en una comuna cerca de Rosario²². En la comparación con estudios de otros países, el valor encontrado fue apenas inferior a las registradas en los países europeos de mayor consumo como España o Portugal (89,3 y 96,0 DHD, respectivamente, para 2012)^30,31,32 y superior a lo informado en varios estudios provenientes de Australia, Costa Rica, Honduras, Dinamarca, entre otros^{33,34,35,36,37,38}. Entre 26 países de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE), ordenados por su consumo combinado de sedantes e hipnóticos, la obra social estudiada quedaría en el quinto puesto más elevado³⁹.

Cabe destacar que, dado el predominio de consumidores entre los mayores de 60 años, la composición etaria de la población estudiada condiciona los resultados agregados y puede limitar la comparabilidad entre estudios. En este sentido, el 20,1% encontrado de mayores de 60 años en la obra social estudiada es algo inferior al 23,1% de América del Norte y al 25,7% de Europa⁴⁰. De equipararse la distribución poblacional con la de estas regiones, se obtendrían en este estudio valores algo superiores a los presentados.

Al contar con información sobre los usuarios individuales se pudo calcular la prevalencia del uso de BZD-Z, cuyo valor de 11,6% es prácticamente idéntico al reportado en España³⁰. Al analizarlo por sexo y edad, se comprobó que la utilización de BZD-Z fue mayor en mujeres que en hombres y que su consumo aumentaba con la edad, alcanzando su pico en los octogenarios, en concordancia con lo informado por otros autores que relevaron el consumo en diferentes países^41,42,43.

En cuanto a la intensidad del consumo, el promedio de 1,4 DDD por usuario y por día supera claramente los valores del 1,1 del estudio argentino citado y del 0,8 de España^29,30. El panorama general es entonces el de una población con una alta frecuencia e intensidad de uso de estos psicofármacos.

Con relación a la selección de los fármacos utilizados, el perfil de consumo observado en el presente trabajo fue en su mayoría de BZD-Z de vida media prolongada como clonazepam, seguida de las de vida media intermedia como alprazolam, lo cual coincide con lo observado en otros trabajos de Argentina, Brasil y Uruguay^{7,22,23,29,44}. Esta preferencia por fármacos de larga acción es contraria a las recomendaciones sobre el uso de BZD-Z en adultos mayores, que constituyen la mayoría de los usuarios en este estudio. Los criterios de Beers⁴⁵ y las recomendaciones Screening Tool of Older Persons Potentially Inappropriate - Screening Tool to Alert Doctors to Right Treatment (STOPP-START)⁴⁶ señalan que implican un riesgo mayor de sedación prolongada, confusión, trastorno del equilibrio y caídas.

Las interacciones medicamentosas potenciales detectadas fueron relativamente infrecuentes. Las más habituales fueron la combinación del uso de BZD-Z con antiácidos, hormonas femeninas y antidepresivos, aspecto ya observado por otros investigadores²⁸. La administración conjunta de estos fármacos puede producir cambios en su concentración plasmática que modifiquen sus efectos.

Analizando los factores que determinan el nivel de consumo de las BZD-Z en una población, se podría postular que la diferente prevalencia de los cuadros clínicos explica las diferencias de consumo de sedantes e hipnóticos entre los países, pero la información disponible no apunta en esa dirección. Cruzando los datos de prevalencia de trastornos de ansiedad de la iniciativa Global Burden of Disease (GBD) con los de consumo de sedantes e hipnóticos de la OCDE ya citados, se observa que para 2017 la prevalencia de los cuadros de ansiedad estuvo en un rango del 3,7% al 9,0% (una razón de 2,5 entre los valores extremos) mientras que el consumo de BZD-Z varió entre 1,9 DHD y 110,8 DHD (un cociente de 58,3)^39,47. Si se toman en cuenta países como Portugal, que alcanza valores máximos de prevalencia de ansiedad y consumo de BZD-Z, se confirmaría la correlación entre patología y tratamiento. Sin embargo, países como España e Italia, con niveles de ansiedad prácticamente idénticos (6,0 y 6,1% respectivamente), tienen niveles de consumo de BZD-Z diametralmente opuestos (88,0 y 2,9 DHD, respectivamente)^39,47. Los datos del estudio GBD informan una prevalencia de trastornos de ansiedad del 5,5% para Argentina, mientras que los valores de 77,6 DHD encontrados en nuestro estudio, junto con lo informado en otros trabajos^22,29, nos ubican en un patrón de alto consumo, similar al de España.

Parece entonces que las diferencias en la prescripción de BZD-Z responden, en buena medida, a hábitos prescriptivos propios de cada sociedad. Se ha postulado que entre los determinantes podrían incluirse la capacitación de los profesionales, la organización del sistema de salud, las regulaciones legales sobre los psicotrópicos, los sistemas de cobertura de medicamentos y el grado de medicalización del malestar no patológico y de los problemas sociales⁴⁸.

Este conjunto de factores resultará en una determinada incidencia de nuevos tratamientos con BZD-Z que, según la bibliografía consultada, pueden alcanzar desde el 1,2% hasta el 7,5% de la población adulta cada año, variando según el país, el sexo y la edad de los pacientes^49,50,51,52. Una vez iniciado el fármaco, y debido a su potencial para generar dependencia, un porcentaje de los pacientes tratados resultarán usuarios crónicos de BZD-Z, fracción estimada en un 20% en un cuidadoso estudio con 10 años de seguimiento⁵³. De este modo, se va conformando año tras año la prevalencia creciente de usuarios crónicos de BZD-Z, que en nuestro estudio muestra un rápido crecimiento entre los 40 y los 60 años de edad, para alcanzar luego una meseta en las últimas décadas de la vida (Figura 1).

Desde un enfoque cualitativo, un estudio realizado en Bélgica sobre las motivaciones de los profesionales de atención primaria para iniciar un tratamiento con benzodiazepinas mostró que, aunque se perciben a sí mismos como cautelosos, prevalece la presión por ofrecer una respuesta a los problemas psicosociales de sus pacientes. Entre las razones para ello refieren la falta de propuestas alternativas y de tiempo en la consulta, considerando a las benzodiazepinas como “el mal menor”, sin percibir que la naturaleza adictiva del consumo de estos fármacos sea un problema. Cabe destacar que la demanda de los pacientes no se identificó en este estudio como un factor para la prescripción⁵⁴. En otro estudio estadounidense los médicos destacaron la eficacia y rapidez de acción de las benzodiazepinas para la ansiedad, con gran satisfacción del paciente. El uso en adultos mayores no se consideró problemático por no presentar el aumento de dosis o la conducta de búsqueda del fármaco que sugiriera adicción. Los profesionales tendían a ser escépticos sobre los riesgos del uso crónico y poco optimistas en cuanto a sus chances de lograr una disminución o suspensión del uso por parte de sus pacientes⁵⁵.

El modo adecuado de usar las BZD-Z sigue siendo controvertido a nivel internacional, reflejando prácticas prescriptivas ampliamente diferentes. Por un lado, se resaltan los efectos adversos del uso prolongado, el componente de dependencia psicológica y física y la ausencia de estudios que respalden la eficacia del uso continuado de estos fármacos por años o por décadas^1,56,57. Puede argumentarse que el ejemplo de los países con bajo nivel de uso de BZD-Z demuestra que una parte sustancial del uso crónico en países como el nuestro resulta innecesaria. Por otra parte, algunos autores rescatan la necesidad de dar respuesta a problemas de difícil solución, en los que el uso de psicofármacos constituiría el mal menor⁵⁴. Otros autores destacan que, a pesar de décadas de investigación en el campo, muchos aspectos claves de la discusión aún requieren de mejores evidencias⁵⁸. La búsqueda de alternativas no farmacológicas eficaces para el manejo de la ansiedad y el insomnio resulta crucial en este aspecto⁵⁹.

Limitaciones

La duración y continuidad de los tratamientos solo pudo ser aproximada con indicadores indirectos, como el número de dispensas anuales por usuario y el período máximo de dispensas mensuales consecutivas. Estas expresan un valor mínimo para estas variables, asumiendo que cada dispensa cubre solo un mes de tratamiento. Sin embargo, dado que las dispensas alcanzan, en promedio, 78,7 DDD por envase, es de esperar que cada una de ellas cubra -para muchos usuarios- el tratamiento de más de un mes. Es sabido que el uso de BZD por más de cuatro meses es un factor de alto riesgo para el desarrollo de efectos adversos, especialmente para la población de adultos mayores^60,61.

El período estudiado coincidió con la llegada de la pandemia de COVID-19 a la Argentina. Es interesante considerar el posible papel de las crisis económicas y sociales en el nivel de consumo de BZD-Z, teniendo en cuenta los estudios que han explorado si el aumento del estrés emocional se traduce en un mayor consumo de psicofármacos^62,63. Sin embargo, es posible un sesgo en la dirección contraria, ya que las restricciones a la movilidad de los ciudadanos y la suspensión de las actividades no urgentes -incluida la atención médica habitual- pueden haber dificultado el acceso a la medicación. Al no poder comparar con datos de consumo de los años previos, el presente trabajo no permite determinar el sentido del efecto neto.

Otra limitación de este estudio fue la imposibilidad de registrar el motivo de la prescripción de BZD-Z en todos los casos, ya que el diagnóstico no es siempre requerido ni registrado en la base de dispensas de medicamentos. A partir de los datos disponibles, se observó que la ansiedad fue el principal motivo de uso, contrastando con otros estudios de Argentina donde predominó la indicación por insomnio⁴⁴.

A partir de los resultados obtenidos en esta investigación, se desarrollaron acciones institucionales orientadas a dar racionalidad a la prescripción de BZD-Z, entre ellas intervenciones educativas destinadas a los profesionales de los prestadores propios, que incluyeron la auditoría de los tratamientos prolongados, la capacitación de prescriptores para limitar el tiempo de dispensa de BZD-Z al período aconsejado por la OMS y la comunicación oportuna por contacto con los afiliados y profesionales de la salud para advertirles sobre potenciales interacciones medicamentosas y efectos adversos esperables por el uso de este grupo terapéutico de medicamentos.

CONCLUSIÓN

El consumo de BZD-Z en la población de afiliados de la obra social nacional estudiada resultó elevado, lo que no condice con las buenas prácticas internacionales del uso racional de este grupo de psicofármacos. Medidas correctivas implementadas a partir de los resultados obtenidos, podrán no solo controlar esta situación, sino mejorar la calidad en el consumo y reducir el impacto negativo del uso inapropiado de estos fármacos entre los individuos tratados.

FINANCIAMIENTO

Las y los autores no recibieron apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo

CONFLICTO DE INTERESES

Las y los autores de este trabajo declaran que si bien parte del equipo de investigación trabaja en la institución que facilitó los datos analizados en este estudio, se tomaron todos los recaudos necesarios para asegurar que este vínculo no represente un conflicto de interés ni condicione el tipo de análisis y las conclusiones a las que se arriban en este artículo